【人物与科研】浙江工业大学钟为慧课题组Green Chem.：锰催化的烯丙醇和腈的交叉偶联：δ-羟基腈的一条绝佳途径

导语

烯丙醇和腈通过形式共轭加成的交叉偶联是构建δ-羟基腈的有效手段，但是该类反应的主要难点在于如何控制有害的副反应，包括原位生成的α,β不饱和羰基化合物的Aldol型自偶联反应和α,β-不饱羰基化合物的1,2-加成与1,4-加成反应。浙江工业大学药学院钟为慧教授课题组提出了一种新型偶联策略：锰催化的借氢反应。作者在PNP−锰配合物的催化下，成功实现了烯丙醇与腈的1,4-共轭加成反应，得到了一系列δ-羟基腈衍生物；同时，作者通过机理研究，提出了反应机理以及氢原子的转移历程。相关研究成果在线发表于Green Chem.（DOI: 10.1039/D2GC03679G）。

前沿科研成果

图1. 各种生物活性分子和药物中的δ-羟基腈（图片来源：Green Chem. ）

随着过渡金属催化反应的发展，通过借氢策略在合成δ-羟基腈上受到广泛关注。其中，腈与烯丙醇的选择性偶联仍是一大难题，目前仅有一个例子。除了近期Chidambaram Gunanathan课题组报道的贵金属钌催化腈与烯丙醇发生1,4-共轭加成的方法以外，现有的策略通常需要先生成δ-羰基腈，后续再还原为δ-羟基腈，而且收率极低，主要以1,2-共轭加成产物为主。因此，如何以更绿色、经济的方式合成δ-羟基腈是有待解决的主要任务。
近年来，浙江工业大学钟为慧课题组致力于过渡金属催化的借氢反应（Org. Chem. Front., 2021, 8, 120-126；Org. Chem. Front., 2021, 8, 6830–6836），先后开发了各种金属钌催化体系，实现了芳基砜的α-甲基化反应以及1，2-二醇与胺的高对映选择性偶联反应。在此基础上，作者以易得的烯丙醇为底物，实现了锰催化的烯丙醇和腈的交叉偶联反应，一步构建δ-羟基腈化合物。

图2 . 锰催化烯丙醇与腈的借氢转化（图片来源：Green Chem. ）

作者以肉桂醇和苯乙腈为模板底物进行了条件筛选，发现以PNP-锰配合物L1作催化剂、碳酸钾作碱、甲苯作溶剂、温度为110摄氏度时，能以85%的最佳收率得到目标产物。如图3所示，作者考察了不同位置取代时的烯丙醇衍生物和苯乙腈的底物适用范围，各种芳环和杂环取代的烯丙醇都能兼容该体系，产物具有良好的收率。同时，各种取代的腈类衍生物，包括芳基和杂芳基取代物，都能以良好的收率得到目标产物。

图3. 底物适用范围 （图片来源：Green Chem. ）

为考察反应的实用性，作者进行了克级反应，同时能以较高收率得到了药物阿尼帕米及维拉帕米药物中间体。

图4. 药物合成中的应用（图片来源：Green Chem. ）

为了探究反应的可能机理，作者做了一系列机理研究实验（图5）。首先，苯乙腈和4-苯基-3-烯-2-酮单独与碱反应，以25%的产率得到1,4-共轭加成产物54（图5-1）。作为对比，加入催化剂量的Mn-1可以得到87%的产率，这表明Mn-1可能加速了这一1,4-共轭加成反应。其次，在异丙醇存在下进行上述反应，在催化剂Mn-1下以87%的产率生成了所需的产物20，而不使用Mn-1则没有观察到任何产物（图5-2）。这些结果表明，异丙醇到54的氢转移过程是通过锰催化进行的。第三，用重氢肉桂醇55（94%D）进行了重氢标记反应（图5-3），以85%的产率得到了重氢产物56，在羟基附近的相邻碳原子上有65%的重氢。

图5. 机理研究实验 （图片来源：Green Chem. ）

最后，基于以上实验结果和文献报道，作者提出了可能的反应机理。最初，在碱的辅助下形成了一个活性的Mn-1’催化剂，它触发了肉桂醇的脱氢过程，形成了肉桂醛58和Mn-H物种Ⅲ。苯乙腈与58发生1,4-共轭加成反应生成醛59。随后，59的醛基被Mn-H物种通过几个瞬变状态加氢得到了所需的产物3和活性Mn-1’催化剂的再生。

图6. 可能的反应机理 （图片来源：Green Chem. ）

总之，钟为慧教授课题组开发了一种锰(I)钳形络合物催化腈和烯丙醇交叉偶联生成δ-羟基腈的方法。该方法底物范围广，在简单的条件下具有良好的功能耐受性（43例，产率50~94%）。值得注意的是，通过一步或两步借氢反应合成了阿尼帕米和维拉帕米中间体，进一步证明了该方案的温和和实用性。该工作近期发表在Green. Chem.上，浙江工业大学硕士生王仕梁和博士生宋定国为论文共同第一作者，钟为慧教授和凌飞副研究员为通讯作者，研究工作得到了国家自然科学基金委的大力资助。

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